药品上市后生产场地变更相关问题

为更好地帮助我省药品上市许可持有人/生产企业顺利开展药品上市后变更备案、再注册、一次性进口、注册抽样等注册工作，推动我省药品监管服务能力和企业质量管理能力双提升，我们整理发布药品注册工作相关共性问题以供参考。

对于变更生产场地后同时有多个生产场地（包括多条生产线、多个生产地址、多个生产企业）生产的药品应如何进行变更研究和管理？

药品生产场地对药品质量可控性有很大的影响，管理不当会对药品的有效性和安全性造成重大影响，持有人除按药品上市后变更管理办法及相关变更指导原则开展研究外，还应把握以下原则：

• 尽量将生产场地控制在同一质量管理体系（同一生产企业）内。

• 不同生产场地的处方、原料/辅料/包材技术要求及供应商、生产过程质量控制要求、中间体及成品质量标准（包括杂质谱、稳定性变化趋势）等应保持一致。

• 不同生产场地的生产工艺、生产设备及工艺参数、批量的差异应控制在中等及以下变更范围内。

• 拟增加委托生产企业的，持有人应充分评估质量风险，从临床需求、市场供需关系（国家集中采购等）及企业长远规划等方面确定增加委托生产企业的必要性和合理性；拟委托省外药品生产企业生产的，持有人还应充分评估质量管理的难度和风险，采取必要的手段（如强化追溯体系建设、建立覆盖药品生产全过程的计算机化管理系统等）提高管理水平、降低质量风险。评估材料和必要性、合理性说明材料与申请变更沟通交流材料一并递交。

• 已通过一致性评价的品种（含视同通过品种）拟增加委托生产企业的，应严格按照仿制药质量和疗效一致性评价技术要求、注册申报资料要求开展研究，必要时进行生物等效性试验。

• BCS2类/BCS4类/治疗窗窄/高变异性药物的口服固体制剂拟增加（或变更）生产企业的，应严格按照《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉溶出曲线研究的问答》等相关指导原则，开展变更前后体外溶出情况对比研究，充分证明变更前后质量的一致性。

• 多组分生化药品、复杂注射剂、生物制品等高风险品种和特殊剂型品种（如缓控释制剂、肠溶制剂、透皮给药制剂、脂质体、长效制剂等）因处方工艺的复杂性、质量控制的不确定性和生产过程控制的重要性等因素，增加（或变更）生产企业有较大的质量风险，原则上应按重大变更管理。

• 中国上市药品目录集内品种涉及多点生产的，将纳入省药监局重点监管目录，加强日常监管，抽检全覆盖。

生产场地变更研究中，药品稳定性研究不足3个月，是否可以申报？

• 生产场地变更涉及的稳定性研究数据，可在受理后、技术审查时限届满10个工作日前补齐。