内容提要

欧盟采取措施降低伪麻黄碱可逆性后部脑病综合征和可逆性脑血管收缩综合征风险

美国FDA增加黑框警告警示骨质疏松药物地舒单抗在晚期慢性肾病患者中严重低钙血症的风险增加

美国FDA向靶向BCMA或CD19的自体嵌合抗原受体（CAR）-T细胞免疫治疗类产品相关企业发送标签安全性内容变更通知函

英国MHRA建议已知钴过敏的患者警惕维生素B12（羟钴胺、氰钴胺）过敏反应

英国MHRA提醒警惕阿立哌唑导致病理性赌博的风险

欧盟采取措施降低伪麻黄碱可逆性后部脑病综合征和可逆性脑血管收缩综合征风险

2023年12月1日，欧洲药品管理局的安全委员会（PRAC）建议对含有伪麻黄碱的药物采取新措施，以最大限度地降低可逆性后部脑病综合征（PRES）和可逆性脑血管收缩综合征（RCVS）的风险。

伪麻黄碱的作用是刺激神经末梢释放去甲肾上腺素，引起血管收缩，减少从血管中释放的液体量，从而减少鼻肿胀和粘液的生成。含伪麻黄碱的药物在多个欧盟成员国获得批准，可单独或与其他药物复方用于治疗患者的感冒和流感症状，如头痛、发烧、疼痛、过敏性鼻炎或血管舒缩性鼻炎（非过敏或非感染性引起的鼻炎）。在一些欧盟成员国，伪麻黄碱也被批准与曲普利定复方治疗气压性耳炎（因气压突然变化而引起的中耳炎症）。PRES和RCVS属于罕见疾病，可能导致大脑血液供应减少，引起严重、危及生命的并发症，但只要及时诊断和治疗，PRES和RCVS的症状通常会得到解决。

PRAC建议含有伪麻黄碱的药物不得用于严重高血压或高血压控制不良的患者，或患有严重急性或慢性肾脏疾病或肾衰竭的患者。如果患者出现PRES或RCVS相关症状，如突发严重头痛、恶心、呕吐、意识模糊、癫痫发作和视觉障碍，医务人员应建议患者立即停止使用这些药物并就诊。

PRAC评估了包括上市后安全数据在内的所有可获得的证据，得出结论认为伪麻黄碱与PRES和RCVS的风险存在相关性，并提出了上述建议。在评估期间，PRAC征求了由全科医生、耳鼻喉科专家、过敏治疗专家组成的专家组和一名患者代表的意见，还考虑了代表医务人员的第三方提供的信息。

PRAC建议更新所有含伪麻黄碱药物的产品信息，以包含与PRES和RCVS相关的风险警示以及将采取的新措施。这些药物的产品信息中已经包含了相关限制和警告，以降低心脑血管缺血性的风险。PRAC的建议将发送给人用药品委员会（CHMP）审议通过，并最终由欧盟委员会发布适用于所有欧盟成员国的具有法律约束力的决定。

美国FDA增加黑框警告警示骨质疏松药物地舒单抗在晚期慢性肾病患者中严重低钙血症的风险增加

美国食品药品管理局（FDA）网站近期发布药品安全通讯（drug safety communication），对骨质疏松药物地舒单抗（Denosumab，商品名：普罗力/Prolia）增加黑框警告，警示晚期慢性肾病患者用药后发生严重低钙血症的风险增加。主要内容如下：

FDA关心的问题

基于FDA 对现有信息完整审查得出的结论，骨质疏松药物地舒单抗增加了晚期慢性肾病(CKD)患者，特别是透析患者发生严重低钙血症、极低血钙水平的风险。严重的低钙血症似乎在CKD患者尤其是慢性肾病矿物质与骨骼疾病（CKD-MBD）的患者中更为常见。在使用地舒单抗的晚期CKD患者中，严重的低钙血症会导致严重的伤害，包括住院、危及生命的事件和死亡。因此，FDA正在修订地舒单抗的药品说明书，增加FDA最高级别的警示——黑框警告，来提示此风险。

严重的低钙血症可能无症状，也可能表现出以下症状：意识模糊、惊厥发作、心律不齐、昏厥、面部抽搐、不受控制的肌肉痉挛或身体某部位的无力、刺痛或麻木。

FDA采取的行动

在药品说明书中增加黑框警告，警示关于晚期CKD患者发生严重低钙血症的显著风险。这个警告和新的标签包含了帮助降低这种风险的信息，包括选择合适的患者进行地舒单抗的治疗、增加对血钙水平的监测以及其他策略。FDA更新了患者用药指南和地舒单抗的风险评估和缓解策略(REMS)等监管措施，以帮助确保地舒单抗的用药获益大于其风险。

什么是地舒单抗?

地舒单抗于2010年获批上市，用于治疗骨折高风险的绝经后妇女的骨质疏松症。地舒单抗后来被批准用于骨折高风险的男性骨质疏松症；用于接受雄激素剥夺治疗前列腺癌的骨折高风险男性；用于接受芳香化酶抑制剂治疗乳腺癌的骨折高风险女性；用于糖皮质激素导致的男性或女性的骨质疏松症。地舒单抗通过阻断RANK（核因子-κβ受体活化因子）的蛋白质发挥作用，阻止破骨细胞在体内分解骨骼。由医务人员每6个月在皮下注射一次。

给患者的信息

对于考虑使用地舒单抗治疗的骨质疏松症患者，请与医务人员沟通您的肾功能和患严重低钙血症的风险。地舒单抗治疗是否适合晚期CKD患者，应由具有CKD-MBD（包括肾性骨营养不良）诊断和管理专业知识的医务人员来确定。

对于正在使用地舒单抗治疗的患者，用药的同时应保持足够的钙和维生素D摄入量。由医务人员每6个月皮下注射地舒单抗时，您应该与他们讨论用药风险是否增加，如果是，需讨论是否适宜继续接受治疗。如建议停止地舒单抗的治疗，医务人员可能会建议采取其他措施来监测和减少反弹性骨折的风险。

对于晚期肾病患者，特别是接受地舒单抗治疗的透析患者，建议经常监测血钙水平，特别是在每次注射后的前2-10周。与医务人员讨论可能需要的钙和维生素D补充剂的剂量和类型的具体说明。

不要在未与医务人员沟通的情况下停止、跳过或延迟使用该药物，否则将导致发生骨折包括脊柱骨折的风险增加。如您出现低钙血症的症状，如意识模糊、惊厥发作、心律不齐、昏厥、面部抽搐、不受控制的肌肉痉挛或身体某部位的无力、刺痛或麻木，请联系医务人员。

给医务人员的信息

应由熟悉CKD-MBD疾病的医务人员来评估晚期CKD患者（包括肾性骨营养不良患者）是否适宜使用地舒单抗。治疗晚期和透析依赖性CKD患者的骨病具有挑战性，因为难以诊断和确认导致低骨量和骨折风险增加的潜在骨代谢改变，以及在这一人群中骨质疏松治疗的复杂获益-风险考虑。

在开具地舒单抗处方之前，医务人员应该评估患者的肾功能。对于晚期CKD患者，特别是透析患者，医务人员应在其他可用的骨质疏松治疗方法中考虑地舒单抗出现严重低钙血症的风险。如果考虑使用地舒单抗，首次或继续使用时应检查患者血钙水平并评估他们是否诊断为CKD-MBD的证据。

在晚期CKD患者（透析患者，特别是诊断为CKD-MBD的患者）中使用地舒单抗治疗时，应当让具有CKD-MBD诊断和管理专业知识的医务人员参与，正确管理CKD-MBD患者，纠正低钙血症，在地舒单抗治疗前补充钙和活化维生素D有望降低发生严重低钙血症和任何相关并发症的风险。在地舒单抗给药后，密切监测血钙水平、及时处理低钙血症对于预防惊厥发作或心律失常等并发症至关重要。建议患者及时报告可能与低钙血症相一致的症状。

FDA的发现

FDA完成了在晚期CKD患者（包括透析患者）使用地舒单抗后发生严重低钙血症的风险的评估。该评估主要包括来自美国医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)的研究。结果显示，与双膦酸盐类骨质疏松症药物相比，使用地舒单抗治疗后发生严重低钙血症的风险显著增加。晚期CKD患者（包括透析依赖患者和CKD-MBD患者）的风险最高。患者通常在每次注射地舒单抗后2至10周出现严重的低钙血症，在第2至5周风险最高。

FDA还审查了从2010年7月到2021年5月期间提交给FDA*的25例病例，描述了CKD患者（部分正在接受透析）在开始地舒单抗治疗后出现严重低钙血症相关症状包括意识模糊、惊厥发作、心律不齐、昏厥、面部抽搐、不受控制的肌肉痉挛或身体某部位的无力、刺痛或麻木。

*病例来自美国FDA药品不良反应报告系统（FAERS）数据库。

患者面临的风险

所有药物都有不良反应，即使正确使用。重要的是，要理解不同人因为其健康水平、同时使用的其他药物、所患的疾病、所具有的遗传因素以及其他诸多原因，对药品的反应会有所不同。如果患有晚期肾病，您使用该药物时出现严重低钙血症的风险就会增加。医务人员最了解您的健康状况，如果对该药物的风险有疑问或担忧，请您和他们交流。

如何报告来自地舒单抗的不良反应?

为了帮助FDA跟踪药物的安全问题，请向FDA MedWatch计划报告地舒单抗或其他药物的不良反应。

如何获得药品的最新安全信息?

您可以使用电子邮件提醒功能订阅您感兴趣的药品安全通讯信息。

美国FDA向靶向BCMA或CD19的自体嵌合抗原受体（CAR）-T细胞免疫治疗类产品相关企业发送标签安全性内容变更通知函

美国食品药品管理局（FDA）发函要求企业修改靶向BCMA或CD19的自体嵌合抗原受体（CAR）-T细胞免疫治疗类产品标签的安全性内容，增加继发性恶性肿瘤相关风险提示。此类产品标签信息应包含以下内容：

1. 黑框警告，处方信息要点

接受靶向BCMA或CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗后出现了T细胞恶性肿瘤。

2. 黑框警告，处方信息

接受靶向BCMA或CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗后出现了T细胞恶性肿瘤。[见警告与注意事项]

3.警告与注意事项-继发性恶性肿瘤，处方信息要点

继发性恶性肿瘤：接受靶向BCMA或CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗后出现了T细胞恶性肿瘤。

4. 警告与注意事项-继发性恶性肿瘤，处方信息

接受靶向BCMA或CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗后出现了T细胞恶性肿瘤。成熟T细胞恶性肿瘤（包括嵌合抗原受体CAR阳性肿瘤）可能在输注后数周内发生并可能导致死亡。[见黑框警告，警告与注意事项，患者咨询信息]

5.不良反应-上市后经验

因为已上市产品的不良事件是由数量不详的人群自发报告，所以无法确切估计发生率或确定与产品暴露的因果关系。

靶向BCMA或CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗产品获批上市后，发现了以下不良事件：

肿瘤：T细胞恶性肿瘤

6.患者咨询信息

继发性恶性肿瘤

接受靶向BCMA或CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗后发生了继发性恶性肿瘤（包括T细胞恶性肿瘤）。[见黑框警告，警告与注意事项，不良反应]

7.用药指南

本品会增加您罹患癌症（包括某些类型的免疫系统癌症）的风险。您的医疗服务提供者应对此进行监测。

FDA要求相关企业须在通知函发出之日起 30天内提交关于以上标签变更内容的补充文件。如企业认为无需更改标签，需向FDA提交一份声明并详细说明理由。

英国MHRA建议已知钴过敏的患者警惕维生素B12（羟钴胺、氰钴胺）过敏反应

用于治疗维生素B12缺乏症的药物（羟钴胺、氰钴胺）含有钴。文献中有一些病例报告描述了接受维生素B12缺乏症治疗的患者出现钴敏感性反应。

2023 年 12 月英国建议为已知钴过敏的患者开出维生素B12产品的医疗保健专业人员应建议患者警惕钴过敏的体征和症状，并进行适当的治疗。

给医疗保健专业人员的建议：

钴过敏反应通常伴有慢性或亚急性过敏性接触性皮炎的皮肤症状。偶尔，钴过敏可能会引发多形红斑样反应。症状可能立即出现，也可能在给药后 72 小时内延迟出现。

据估计，钴过敏影响 1% 至 3% 的普通人群。

如果发生钴敏感型反应，评估继续治疗的个体益处和风险，如有必要继续治疗，建议患者适当处理症状，向有关部门报告可疑药品不良反应黄卡计划。

医疗保健专业人员向患者提供的建议：

羟钴胺和氰钴胺是维生素B12的形式，用于治疗维生素B12缺乏症；羟钴胺素仅以注射剂形式提供，而氰钴胺素有口服和注射剂形式。

由于维生素B12含有钴，因此已知钴过敏的患者在服用维生素B12时应咨询医生或医疗保健专业人员

已知钴过敏的患者在服用维生素B12缺乏症产品后应警惕钴过敏反应的症状。

如果您服用或正在服用维生素B12并且出现皮疹或荨麻疹等皮肤过敏反应，请咨询医生或医疗保健专业人员。

如果您出现严重过敏反应症状（出现大面积皮疹或起泡皮疹、喘息、呼吸困难、感觉晕厥等症状），请寻求紧急医疗护理。

维生素B12和钴过敏的综述

羟钴胺和氰钴胺是维生素B12的口服和注射形式，用于治疗维生素B12缺乏症。内源性维生素B12和这些药物都含有钴成分。

MHRA 收到了一位公众的询问，这是向黄卡计划报告的一部分，该计划怀疑与维生素B12治疗和钴过敏有关的反应。因此，我们对此主题进行了审查。

文献中有证据表明服用维生素B12后会发生钴敏感性反应。此外，MHRA 还收到了三份黄卡报告，其中包括上述案例，其中报告维生素B12为可疑药物，并且可能对钴产生过敏反应。经过 MHRA 审查后，认为提高人们对羟钴胺和氰钴胺药物含有钴的认识是适当的。

我们随后要求相关上市许可持有人 (MAH) 更新产品特性概要(SmPC)包括维生素B12含有钴。我们还要求 MAH 更新患者信息手册（PIL）建议患者维生素B12中含有钴，如果已知有钴过敏，应咨询医疗保健专业人员。

钴敏感性反应的特点及其处理

对钴敏感的患者可能会出现皮肤症状，例如慢性或亚急性过敏性接触性皮炎。钴过敏也可能引发多形红斑样皮疹。过敏反应可能会立即发生，也可能会延迟至接触后 12 至 72 小时。超过这个时间段可能需要额外警惕。

维生素B12缺乏症没有替代治疗方法，因此，仅表现为皮肤症状的钴过敏患者并不禁忌使用维生素B12。然而，如果已知的钴过敏患者既往有严重过敏反应，则应在开始治疗前对获益和风险进行个体评估。

用于治疗已知或疑似氰化物中毒的羟钴胺产品被排除在这些措施之外，因为考虑到这是一种医疗紧急情况，治疗的潜在挽救生命益处将超过过敏反应的风险。

应提醒患者和护理人员注意钴敏感性的症状，如果出现这些症状，请寻求医疗建议。应根据临床情况监测和治疗症状。

英国MHRA提醒警惕阿立哌唑导致病理性赌博的风险

英国MHRA提醒开具阿立哌唑处方的医护人员警惕病理性赌博和其他冲动控制障碍的风险。医护人员应建议患者及其家人和朋友警惕这些风险。

给医护人员的建议

与阿立哌唑使用有关的赌博障碍和病理性赌博的黄卡报告数量有所增加。

在英国的报告中，有的患者有赌博障碍病史，有的无赌博障碍病史，大多数报告称，减少剂量或停止阿立哌唑治疗后，赌博障碍即可缓解。

建议患者及其护理人员警惕出现新的赌博障碍或赌博冲动增加或其他冲动控制障碍症状，如暴饮暴食、过度消费，或性欲异常增加。

如果患者出现这些症状，应考虑减少剂量或停药。

必须提高患者和处方者对这一风险的认识，因为赌博被认为是与自杀有关的常见风险因素，并已被纳入《英格兰自杀预防：5年跨部门战略》。

通过黄卡报告与阿立哌唑相关的可疑药物不良反应。

医护人员向患者提供的建议

阿立哌唑是一种治疗精神分裂症和双向情感障碍的药物。

在未与医生讨论之前不要停止服用阿立哌唑。

在服用阿立哌唑之前，如果您有任何过度赌博行为或冲动控制障碍的个人病史，请告知医生。

如果您或您的家人或朋友发现您有异常的冲动控制障碍行为，包括沉迷赌博、暴饮暴食、过度消费或性欲异常增加等，请告诉医生。

阿立哌唑相关病理性赌博研究综述

阿立哌唑属于抗精神病药物。阿立哌唑有3个批准适应症:治疗成人和15岁以上青少年的精神分裂症;成人及13岁以上青少年I型双相障碍中至重度躁狂发作的短期治疗；预防以躁狂发作为主且躁狂发作对阿立哌唑治疗有反应的成人的新躁狂发作。

MHRA已收到利益相关者的报告，他们对阿立哌唑与赌博障碍行为的发展或恶化之间的关系缺乏认识表示担忧。自2023年初以来，阿立哌唑的黄卡报告数量有所增加，其中包括赌博、赌博障碍或强迫症。

人类药物委员会(CHM)的神经学、疼痛和精神病学专家咨询小组(NPPEAG)对现有证据进行了审查。NPPEAG指出，阿立哌唑的产品特性摘要(SmPC)和患者信息手册(PIL)包含病理性赌博和其他冲动控制障碍的信息。SmPC指出，如果认识不到冲动控制障碍，并建议如果患者在服用阿立哌唑期间冲动增加，应考虑减少剂量或停药，则可能会对患者和他人造成伤害。在审查这一问题时，NPPEAG建议MHRA提醒医护人员和患者注意这些风险

英国有关阿立哌唑导致病理性赌博和赌博障碍的报告

从2009年6月30日到2023年8月28日，MHRA共收到 69 份阿立哌唑导致赌博或赌博的黄卡报告。其中32份报告是在2023年收到的。此外，还收到14份报告称阿立哌唑可导致强迫症或相关症状。阿立哌唑是一种常用的抗精神病药物，在过去四年中使用量稳步上升。从现有数据无法确定这些副作用的发生频率。

在69份有关赌博和赌博障碍的报告中，大多数报告涉及20至40岁的人群，也有报告涉及60岁以下的患者，许多患者以前没有赌博行为史。其中8个病例，患者输掉了大笔钱财，并欠下巨额债务。在大多数病例中，停用阿立哌唑后，患者的赌博冲动明显减少或完全消失。有几个病例提到，患者并没有意识到这种副作用。患者和处方医生必须提高对这一风险的认识，因为赌博被认为是与自杀有关的常见风险因素，并已被纳入《英格兰自杀预防：5年跨部门战略》。